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Persiguiendo el raro sentido de la vida

For millions this life is a sad vale of tears

Sitting round with real nothing to say

While scientists say, “We’re just simply spiralling coils

Of self-replicating DNA”

  • Monty Python’s “The meaning of life”

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Para millones esta vida no es más que un triste valle de lágrimas

Sentados por ahí, sin mucho que decir

Mientras los científicos dicen, “Somos simplemente hélices en espirales

de ADN auto-replicativo”

  • “El sentido de la vida”, de Monty Python

 

Como muchos hicieran en el pasado, y otros tantos harían de nuevo en el futuro, aquel joven neuropsiquiatra observaba y observaba infatigablemente, muestra tras muestra, con el ojo pegado a un rudimentario microscopio. A través de aquel aparato pasarían cientos, miles de preparaciones de tejidos de diversas procedencias. Y escrupulosamente estudiaría, compararía, anotaría cuidadosamente todo aquello que pudiese llamar la atención. Tal vez las mismas muestras hubiesen pasado inadvertidas en manos de otro científico; o puede que cualquier estudiante hubiese reparado en aquellos grupos de neuronas cuyas formas denotaban algo anormal. Nunca lo sabremos. Lo que sí sabemos es que fue Gonzalo Rodríguez Lafora quien se percató de ello, y hoy, ciento cinco años después de que aquellas observaciones se convirtiesen en la descripción de un nuevo tipo de epilepsia neurodegenerativa, hablamos de la “enfermedad de Lafora”.

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Gonzalo Rodríguez Lafora (hacia 1910). Stephen Ashwal. The Founders of Child Neurology. Norman Publishing 1990

Ni Gonzalo Rodríguez Lafora, ni la enfermedad que lleva su nombre, son tan conocidos como lo es Santiago Ramón y Cajal, con quien compartió laboratorio y de quien aprendió a desgranar los detalles que hacen especiales a los diferentes tipos de células en un cerebro humano. Pero me gustaría tener en cuenta ambos personajes a lo largo de este texto, por razones que quedarán claras hacia el final – si no me enredo demasiado; me esforzaré -. Tanto en la época de estos prestigiosos investigadores como en la actualidad, la enfermedad de Lafora es una dolencia minoritaria, muy poco frecuente, lo que comúnmente denominamos una enfermedad rara. Y es así, porque el fenómeno que la causa es espontáneo y poco probable: una alteración de una diminuta y muy específica región del ADN humano, lo que conocemos como una mutación. Para ser rigurosos, existen dos regiones que, de verse afectadas por una mutación, pueden producir la enfermedad de Lafora. Cada una de estas regiones es responsable de producir una molécula diferente, pero las dos son cruciales para regular correctamente la  producción de una de las sustancias más importante para un ser humano: el glucógeno, molécula de almacenamiento donde acumulamos la glucosa que constituye el combustible principal de nuestras células. La falta de cualquiera de estas dos moléculas reguladoras implica la producción de un glucógeno anormal, que se acumula en muchas regiones del cuerpo, pero que causa estragos en las neuronas del sistema nervioso central. Y entonces, al cabo de pocos años – antes siquiera de llegar a la adolescencia – la primera crisis epiléptica hará su aparición, anticipando un desarrollo patológico brutalmente fugaz que no permitirá la supervivencia más allá de una década, en la mayoría de los casos.

Me entristece, por un lado, pensar que desde aquellos primeros años en que Lafora descubría que se encontraba ante un tipo de epilepsia con particularidades propias, hasta la fecha de hoy – donde somos capaces de reproducir en nuestros laboratorios los genes y las proteínas implicados en ella, creando incluso mutaciones a la carta – no hayamos conseguido más que algunos tratamientos paliativos, en su mayoría muy generalistas, que solo permiten retrasar lo inevitable. Por otro lado, me asombra y maravilla todo lo que hemos descubierto a causa de las pistas que la enfermedad nos ha proporcionado, una vez sabíamos dónde buscar. Para un investigador en biomedicina, y desde la perspectiva de la biología molecular o la bioquímica, la enfermedad de Lafora ofrece un panorama único: se trata de una enfermedad en la que procesos celulares básicos, mecanismos que son cruciales para el día a día de cualquier ser humano, se ven alterados.

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El glucógeno en mamíferos está formado por moléculas de glucosa unidas en línea, con numerosos puntos donde la cadena se ramifica. Aunque la estructura química está bastante bien definida, la forma en que estas cadenas y las proteínas que las regulan se organizan dentro de las células aún plantean numerosos interrogantes. Modificado de Wikimedia Commons.

No solo el metabolismo del glucógeno, sino multitud de procesos celulares básicos – reciclaje y control de proteínas defectuosas, mecanismos de señalización por fosforilación, estrés oxidativo, neurotransmisión – se ven alterados al mismo tiempo, siendo difícil establecer cuál es el orden o la magnitud en que cada uno de ellos fallan. Profundizar en estos procesos ha abierto caminos inexplorados en los campos del metabolismo de los azúcares, del control de calidad de las proteínas, de los procesos que median el reciclaje de los componentes en las células, de la comunicación neuronal. Pero especialmente revelador es el hecho de que el elemento central tanto en las causas de la enfermedad como en toda la investigación que la rodea, sea el glucógeno, una de las moléculas imprescindibles para la vida humana, que se lleva estudiando desde antes de que la biología molecular existiese como disciplina. No puede dejar de sorprender el hecho de que hoy día sepamos más del glucógeno, de cómo se regula su formación, de qué consecuencias tiene su mala gestión para las células y los tejidos que las contienen, gracias a esta rara, rarísima enfermedad. Y por si esto no fuese bastante sorpresa, lo que uno descubre al profundizar en el tema es que el mismo glucógeno esconde aún más misterios de los que le presuponemos. Recientemente hemos podido conocer, por fin, la estructura tridimensional de laforina, la primera proteína identificada como responsable de la enfermedad y crítica para el metabolismo del glucógeno. Los detalles de esta estructura abren nuevas vías de investigación y desvelan detalles aún más intrigantes acerca del glucógeno y su funcionamiento; en una era en la que somos capaces incluso de editar los genes a nuestro antojo, perturba pensar que todavía no sepamos cómo se producen algunas de las modificaciones más habituales en el glucógeno, como su grado de fosforilación. Algo que la estructura de laforina, proteína con la capacidad de eliminar grupos fosfato,  tal vez permita descubrir más pronto que tarde.

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Portada y dibujo del artículo de 1911 donde Lafora y Glueck describieron por primera vez las características de la enfermedad que llevaría el nombre del primero. [Lafora, G.R. and Glueck, B.Z. (1911) Beitrag zur Histopathologie der myoklonischen Epilepsie. Ges Neurol Psychiat., 6, 1-14.]

Los mecanismos de la enfermedad de Lafora y las proteínas que median su desarrollo nos hablan de todo aquello que aún no comprendemos: el glucógeno aberrante que se acumula en las neuronas de enfermos de Lafora nos ha permitido hacernos preguntas cruciales, que tal vez hubiésemos tardado décadas en formular. Gracias a estas preguntas, avanzamos infatigablemente hacia la eliminación de todos y cada uno de los interrogantes que entorpecen nuestra comprensión de la biología humana, un camino que conduce no sólo a la curación de la enfermedad – objetivo  más que legítimo y suficiente – sino también hacia la ambiciosa meta de completar el complejo puzle que esconde el secreto de la vida como la conocemos.

Ahora que acabamos de celebrar el día de las enfermedades raras, esta es mi defensa de la investigación en un campo a menudo minusvalorado, en detrimento de dolencias y males que atenazan a una proporción mucho mayor de afectados. Mi sincera opinión es que es imposible cuantificar el dolor y el sufrimiento; no se puede sopesar la repercusión, el valor o la importancia de las enfermedades, mientras todas ellas afecten a seres humanos, ya sea en proporción de millones, miles, cientos… o unidades.

No obstante, si alguien queda por convencer de que el tiempo y el dinero dedicados a este tipo de investigaciones no es fútil, propongo recapacitar sobre lo que hoy expongo. Recordemos la figura de Cajal, un genio sin discusión que consiguió que empezásemos a ver el interior del órgano más complejo de nuestro cuerpo de una forma que todavía hoy nos proporciona sorpresas y descubrimientos constantes; recordemos cómo esa misma inspiración formó a gente como Lafora, que no dejó de estudiar, de observar, de hacerse preguntas; y cómo ese legado ha llevado a tantos otros investigadores anónimos a seguir desentrañando los misterios de nuestra biología. Cuando hablamos de esta meta final, no conviene escuchar a los que hablan de estadísticas, de recortar en la gestión de recursos, de centrarse únicamente en la trasferencia y la aplicabilidad; sino más bien a los que estimulan y promueven el conocimiento, la búsqueda, el saber. Todos nos beneficiaremos de ello, en tantas formas que ni siquiera podemos imaginarlas. Algún día, cuando no existan enfermos de Lafora, deberíamos echar la vista atrás y ser conscientes de que gracias a prestar atención a lo raro, lo poco frecuente, lo extraño y misterioso… conseguimos por fin desentrañar el tan perseguido sentido de la vida.

 

@DrLitos

 

Imagen destacada: Proteína laforina, alterada en enfermedad de Lafora. Fuente: http://www.rcsb.org/pdb/pv/pv.do?pdbid=4RKK

 

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