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¿El fin de la infertilidad?

“¡Cómo me duele esta cintura
donde tendrás primera cuna!
Cuándo, mi niño, vas a venir.”

El niño no llegó nunca. Yerma estaba “marchita” y Lorca no era indulgente. Ella “seca”, Juan, su esposo, “hecho de saliva”. Yerma, la no-madre, mata a Juan, le estrangula y cae el telón. Era el año 1934 cuando el poeta granadino exprimió en verso la angustia de una mujer que no podía tener hijos, entonces aún no se hacían malabares con óvulos y espermatozoides. Hoy, la infertilidad está condenada.

Cartel de Yerma del Centro Dramático Nacional es del año 2013.

Cartel de Yerma del Centro Dramático Nacional, año 2013.

Ya es posible preservar un óvulo 1.000 años (por poner una fecha) sin que merme su potencial para florecer. Almacenados en tanques de nitrógeno, hay gametos fértiles para repoblar siete mundos si lo demanda Christopher Nolan. Mujeres sin pareja masculina, mujeres que deciden postergar su maternidad, mujeres con un tratamiento que pueda afectar a sus óvulos sanos son las beneficiadas del último éxito clínico en reproducción asistida.

Pero en la rampa de salida, calientes como pan de horno, con polémica ética antes de que nazcan y fecha de entrega, asoman dos desafíos que están a punto de dar el mazazo definitivo al mal de Yerma. El primero, conseguir óvulos y espermatozoides a partir de tejido ovárico y testicular previamente congelado. Es decir, obtener gametos desde el nido donde nacen. El segundo desafío: en breve (cinco años apuntan los expertos) el menú de ofertas incluirá óvulos y espermatozoides artificiales que acabarán con cualquier límite biológico al deseo inequívoco de dar a luz un hijo propio. Cuando demuestren su eficacia en seres humanos —y están a punto— la infertilidad será pasado.

Ya no hay que contar óvulos

“Desde el momento en que se inventó un microscopio, la primera célula viva prácticamente que se vio fue un espermatozoide, el óvulo lo puso más difícil”, me cuenta el Dr. José Muñoz, director del laboratorio de IMF (Instituto Madrileño de Fertilidad). Mientras él habla, asomo mi nariz a un tanque de nitrógeno líquido. Dentro, en una estructura en forma de margarita, hay almacenados 700 óvulos, algunos fecundados. Cada donante ocupa un pétalo.

Las mujeres nacemos con un número limitado de óvulos. A partir de los 35 años empiezan a perder frescura, y un día, se acaban. Veo en la pantalla un blastocito muerto. Está seco. Sin volumen. Otros, seis de la misma paciente, crecen a ritmo adecuado. Miro en el ordenador que me muestra en el IMF esos óvulos fríos y asisto a su desarrollo casi al minuto gracias a las cámaras de vídeo vigilancia, que toma imágenes en el interior del tanque. Solo desde el año 2006 consiguen preservar óvulos, y el éxito ha sido uno de los golpes certeros a la infertilidad. Ya es posible, para una mujer, preservar la maternidad sine die. Adiós al límite de óvulos para la hembra humana.

 José Muñoz, director del laboratorio de IMF (Instituto Madrileño de Fecundidad).

José Muñoz, director del laboratorio de IMF (Instituto Madrileño de Fecundidad).

“El óvulo es una célula muy especial. Vive en un ambiente perfecto y si sale de ahí es muy sensible, muy delicado. Está preparado para ser fecundado en una ventana de fertilización de menos de 6 horas (aunque los textos dicen 12). Después de ese tiempo, se pierde la competencia, no se fecunda y no se hace embrión”, me explica el doctor Muñoz.

Ya se congelaban con éxito espermatozoide y embriones, pero con óvulos no funcionaba. “Se hacía lo que ahora llamamos congelación lenta, con medios de criopreservación y aparatos que permiten una rampa lenta de congelación en la que la temperatura desciende muy poco a poco hasta que se congelan en nitrógeno líquido. 0,3 grados por minuto. Se necesitan tres horas para congelar un embrión. Con los óvulos esa técnica no servía”, añade el Dr. Muñoz.

El óvulo es una célula enorme, la más grande del cuerpo humano, 300 veces mayor que un espermatozoide. Tiene mucha agua en su interior y solo una membrana que lo rodea. “Cuando se congelaba teníamos problemas osmóticos, de intercambio de fluidos. Si la congelación era muy rápida se rompía la membrana, y si era muy lenta se producían cristales en el interior y el óvulo ya no servía para nada”, detalla Muñoz.

Así llegó un nuevo paso en la pelea blanca contra la infertilidad, la vitrificación. No es una técnica nueva. De forma natural, las ranas, las mariposas, los peces e insectos árticos producen glicerol y glucosa para reducir la formación de hielo cuando el frío azota, pero solo hace unos años empezó a utilizarse en óvulos humanos en laboratorio.

Los nuevos crioprotectores protegen al óvulo tan rápido que pueden sumergirlo directamente en nitrógeno líquido. La célula pasa de 20º de temperatura directamente a -196º. “Con la vitrificación se ha alcanzado el 90% en la tasa de supervivencia de un óvulo, y la tasa de embarazo es equivalente a la de un óvulo fresco”, explica el doctor Muñoz.

Y ahí están, a un palmo de mi nariz, en uno de los tanques que me muestran en el IMF, 700 óvulos congelados, distribuidos en los pétalos de una margarita de plástico, garantes del sueño de ser madres para millones de mujeres.

En la piel de la naranja

Dos células de un embrión no humano. Bruno Vellutini.

Dos células de un embrión no humano. Bruno Vellutini.

Villareal CF contra el Celtic de Glasgow. Un gran partido de fútbol. El dinero de taquilla se donó al Instituto de Investigación Sanitaria (IIS) La Fe. Fondos para un proyecto, Units per l’Esperança, destinado a preservar la fertilidad de niños pre púberes con cáncer.

Estos niños tienen que seguir tratamientos con radioterapia y algunas quimioterapias que tienen un efecto secundario a futuro: la pérdida de la fertilidad. Y, antes de la pubertad, aún no producen espermatozoides que puedan congelarse. Para ellos, para los aún niños, hay un desafío biotecnológico en marcha..

Ya se ha producido por primera vez descendencia viva en ratones a partir de tejido de testículos que había sido criogenizado previamente. En un trabajo publicado en Nature Communication, investigadores japoneses dijeron que sus experimentos habían producido ocho crías nacidas de esperma producido por tejido testicular previamente congelado y después descongelado. “La crioconservación de tejido testicular podría ser una medida realista para preservar la fertilidad”, escribió Takehio Ogawa, de la Asociación de Ciencia Médica de la Universidad de la Ciudad de Yokohama en Japón.

El proyecto que desarrolla el Hospittal La Fe estudia la posibilidad de aplicar este éxito a humanos, una opción para todos esos niños que en el momento del tratamiento ni siquiera imaginan si un día querrán ser padres. El trabajo de laboratorio consiste en criopreservar parte del tejido testicular de los niños (con sus células reproductoras inmaduras) antes de que inicien el tratamiento que pudiera resultar tóxico. En el futuro, si eligen tener hijos, se les realizará un autotrasplante de ese tejido de sus propios testículos y tratarán de reiniciar la maduración de las células reproductoras que fabricarán espermatozoides sanos.

Es posible que el reimplante esté contraindicado, por el riesgo de reintroducir células malignas. Para esos casos, los investigadores proponer madurar “in vitro” las células hasta conseguir espermatozoides maduros y fértiles. Algo así como conseguir la adolescencia de los gametos en una placa de petri.

En el Hospital La Fe ya se lleva a cabo desde el año 2009 un programa para criopreservar tejido ovárico en los casos de niñas con cáncer. Si pensamos en el ovario como una naranja, se extrae vía laparoscópica una porción de la corteza ovárica, la “piel de la naranja”, donde se encuentran los folículos, de uno de los dos ovarios.

Después se congela la corteza ovárica para preservarla hasta que tenga que hacerse el reimplante.

Si funciona, cambiará el futuro de niños y niñas con cáncer, pero aún no se sabe si la ciencia estará lista para llevarlo a cabo cuando sean adultos. El dilema ético que ya está sobre la mesa es si la propuesta hace enfrentarse a niños y familias a una esperanza que quizá no vean cumplida.

LA ESTOCADA FINAL: gametos artificiales.

“Un auténtico tour de force”, así lo calificaba la revista Nature en un artículo publicado en agosto de 2013. “Científicos japoneses han creado espermatozoides y óvulos en laboratorio. Ahora la ciencia tendrá que resolver cómo utilizarlos saludable y éticamente”.

Ya asoman. Ovulos y espermatozoides artificiales laten en laboratorios punteros.

Desde que publicó su trabajo, el biólogo molecular Mitinori Saitou ha recibido decenas de e-mails de parejas, la mayoría de mediana edad, con un desesperado deseo: un bebé. Una mujer menopáusica de Inglaterra se ofrecía a viajar a la Universidad de Kyoto, en Japón: “cualquier cosa por tener un hijo”, escribió. El editor de una popular revista americana de gays y lesbianas escribió interesándose por los avances “de gran interés para mi público”.

En 2009, a partir de experimentos en el Centro RIKEN de Biología del Desarrollo en Kobe, Japón, descubrieron que cuando las condiciones de cultivo son correctas, la adición de un solo ingrediente – proteína morfogenética ósea (BMP) – en el momento preciso es suficiente para convertir células embrionarias en PGCs (de las que nacen los gametos). Con un solo ingrediente, domaron células embrionarias para convertirlas en lo que querían.

Mitinori Saitou y su equipo lo probaron en ratones. Y obtuvieron óvulos y espermatozoides funcionales. Las implantaron en ratones estériles y, uno de cada cuatro, empezó a producir óvulos y espermatozoides fértiles. Se fecundaron, y las crías nacieron sanas.

Fueron más allá, y repitieron el experimento con células madre pluripotentes inducidas (iPS) —células que han sido reprogramadas a un estado embrionario—. Partieron de células de la piel de los ratones adultos. Una vez más, el esperma obtenido se utilizó para producir crías, demostrando que eran funcionales.

Ha sido un logro poco común en el campo de la diferenciación de las células madre, donde a menudo los científicos discuten sobre si estas células que crean son realmente lo que parecen ser. Este es uno de los pocos ejemplos en todo el campo de la investigación de células madre pluripotentes, donde un tipo celular completamente funcional se ha generado de manera inequívoca a partir de una célula madre pluripotente en un laboratorio.

Saitou indicó que iba a trabajar con células humanas. Y añadió que era perfectamente posible obtener, de células de piel de un hombre, óvulos, y de las células de piel de mujer, espermatozoides. A demanda. “Antes de mostrar que esta tecnología es útil en humanos, tenemos que debatir la ética de obtener gametos de esta manera”, prevenía Saitou.

El ensayo para conseguir óvulos y espermatozoides artificiales a partir de células madre no solo se realiza en Japón. En el Centro de Biología Reproductiva del Hospital General de Massachusetts, el Dr. Jonathan Tilly ya ha conseguido localizar las células madre encargadas de producir ovocitos. Las aisló y obtuvo los primeros óvulos funcionales en ratones. También en la Universidad de Standford (EE.UU) han encontrado un método efectivo para que las células madre embrionarias puedan convertirse en espermatozoides y óvulos funcionales.

Dentro de esos cinco años que contemplan los expertos ni siquiera hará falta congelar gametos para el futuro. Una célula de la piel será suficiente para optar a un hijo. Fin a cualquier límite biológico para el deseo de ser padres. Yerma está salvada.

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